口服多肽正迎来黄金时代。

　　新近获批上市的全球首款靶向IL-23的口服肽类药物——强生公司Icotyde，上市首季度处方量突破1.8万张，华尔街部分投行预测，其多适应症峰值上限可达100亿美元，有望成为强生下一个现象级单品。

　　另一款口服肽类药物同样有重塑竞争局面的潜力。诺和诺德减重口服药Wegovy片剂，上半年上市以来，累计处方量已突破500万张。该产品所应用的SNAC技术平台，已经两次为GLP-1带来巨大的商业成功。

　　口服肽可有效提升自免、代谢等慢性疾病的患者用药依从性，市场想象空间极高。然而，基于SNAC技术开发的司美格鲁肽口服制剂，人体生物利用度仅约0.4-1%。递送始终是制约行业发展的瓶颈。

　　部分原因在于，全球科研领域真正深耕生物药胃肠道吸收，具备系统性生理研究能力的课题组相对稀缺。早在2006年Emisphere就提出了SNAC的作用机制，时至今日，下一代多肽口服递送平台依然是全球稀缺资源。

　　因此，无论是一级市场投资机构，还是诺和诺德等头部MNC与中型Biopharma，均在密切追踪全球稀缺的多肽口服递送平台的人体临床数据，以期发掘下一代能颠覆递送格局的技术。

　　奥礼生物在CPIC大会上披露的一组人体数据，引发行业关注。其首发产品OLP-210在IIT中，口服相对生物利用度最高可达到9.7%，是司美格鲁肽口服片（Rybelsus®）文献报道值近10倍提升。

　　这家2022年正式成立的年轻公司，打造了Macoral®复合辅料递送平台，在线肽、环肽上均实现了远超SNAC的生物利用度提升，并向纳米抗体、ASO等更多分子类型延伸。而这仅是其角逐全球口服多肽递送的开端。

　　全球稀缺的递送平台——Macoral®

　　在口服多肽药物开发中，递送系统是决定成败的关键。

　　多肽药物实现口服给药，需突破胃肠道的三重天然屏障。胃酸的强酸环境会破坏蛋白空间结构，肠道蛋白酶会降解蛋白，肠上皮细胞的紧密连接则阻挡大分子入血。

　　过去数十年间，行业尝试过酶抑制剂、肠道微针等多种路径，以提升多肽药物在胃肠道中的稳定性和渗透性。而SNAC促吸收体系是目前唯一有产品跑到商业化阶段的方案，实现了多肽口服从0到1的破冰。

　　SNAC的基本原理是局部pH缓冲加以磷脂膜扰动。一方面中和胃部胃酸，保护多肽不被酸解；另一方面可逆改变肠上皮细胞膜流动性，制造瞬时孔隙，帮助多肽跨膜吸收。

　　但其瓶颈同样十分明显。

　　其一为生物利用度天花板。口服司美格鲁肽的人体生物利用度仅0.4%-1.0%，意味着99%以上的原料药会在胃肠道内被降解浪费，既推高了生产成本，也限制了药物的疗效上限。

　　其二为分子适配有限性。SNAC高度依赖与特定多肽的物理化学相互作用，对司美格鲁肽有效，却难以复用到替尔泊肽等更多分子上。

　　为破解上述难题，奥礼生物在SNAC基础上进行了“从1-10”的迭代探索，自主开发Macoral®口服多肽药物递送平台，构建超30余种功能性辅料库，且未来将持续拓展完善。使用Macoral®平台设计多肽类生物分子，平均3个月即可锁定由2-3种核心辅料组成的最优配方。

　　Macoral®平台的核心科学机制，可以解决多肽类生物药口服面临的稳定性和渗透性难题。在稳定性方面，通过大剂量底物作为“炮灰辅料”，竞争性结合胃肠道中的蛋白酶，为API多肽争取生存窗口；渗透性方面，通过特定辅料引发上皮细胞主动胞吞活动实现多肽分子跨膜吸收入血，这一天然生理过程吸收效率显著高于膜扰动路径，且对不同分子量的多肽、甚至纳米抗体都有适配性。

　　数据显示，经Macoral®技术设计优化后，某传统单一促渗剂无法有效吸收的线型肽，在比格犬体内暴露量提升近20倍；某环肽分子的生物利用度从接近0提升至8.24%。

　　在实际研究中，口服多肽新药开发还面临着动物到人体的转化鸿沟。

　　大量口服多肽项目在动物实验中数据亮眼，一进入临床就出现暴露量不及预期的情况。“这本质上是对胃肠道生理的认知不足。”奥礼生物创始人窦浏解释道，“口服递送的核心是和胃肠道环境适配，但行业对不同物种的胃肠动力、酶活性、排空时间等差异的系统性研究极少。”

　　奥礼团队两位核心创始人——窦浏和麦扬，曾师从英国UCL药学院Abdul Basit教授。该课题组是全球生物药剂学与口服转化研究领域的核心团队，也是少数系统研究过从大鼠、犬、猴到人生理差异的课题组。窦浏自2013年起便深耕口服生物药递送，在导师创办的Intract Pharma公司积累了从生理研究到产业转化的完整经验。

　　不同物种的胃肠道环境存在差异，一个极具代表性的例子是胃动力。犬的胃研磨动力是人的10倍以上，固体制剂在犬体内会被快速碾碎溶解，吸收表现天然优于人体。如果仅靠动物PK数据直接推临床，大概率会出现“动物有效、人体无效”的结果。

　　基于团队对胃肠道生理的系统性认知，Macoral®平台搭建了从体外到体内、从动物到人的完整评价体系。一是基于生理药剂学（BCS）构建的IVIVC（体外体内相关性）辅料筛选模型，覆盖犬、猴、人多物种的肠道渗透与稳定性评价，比单纯基于猪上皮的筛选模型更接近人体真实环境；二是自主搭建的固体药物动物-人评价系统（OSHGC），专门模拟不同物种的胃肠动力、排空时间、溶出环境，校正固体制剂的释放行为，大幅提升动物数据到人体的预测准确率。

　　谈及当前通过辅料实现多肽口服递送的发展趋势，窦浏坦言，常规多肽的人体生物利用度天花板很难突破15%，但行业更核心的命题是技术普适性。

　　“有些降脂相关的小分子，生物利用度只有3%，但不影响其成为重磅药物。对口服多肽而言，相较于把单个分子的生物利用度做到极高，让绝大多数成药多肽都能跨过这条线，产业价值要大得多。”

　　这也正式越来越多MNC开始为系统口服递送能力买单的原因。此前交易市场以管线权益为主，2020年之后，诺和诺德、赛诺菲、强生、默沙东等巨头纷纷选择签订口服递送平台合作。

　　Macoral®是奥礼1.0故事中最坚实的技术底座，其价值也在于此，让口服多肽从单个辅料改良试错的手工时代，进入平台化产出解决方案的工业化时代。

　　搭建AI+Macoral®双平台，实现从10-100的升维

　　在Macoral®完成概念验证后，公司正加速向上游分子发现端延伸，构建AIleadTM平台，正式迈入“AIleadTM+Macoral® ”双平台驱动的2.0时代。

　　奥礼通过AIleadTM 平台加速布局创新药管线，聚焦已被临床验证的best-in-class生物靶点，基于AI进行多肽结构模拟与分子设计。Macoral®则承接分子，完成口服适配性优化与制剂开发，形成“靶点选择—AI分子设计—口服递送—临床验证”的完整闭环。

　　双平台机制，将从靶点筛选和分子设计阶段就嵌入口服递送设计属性，从根源避免分子好但做不成口服的行业通病。

　　双平台架构也意味着奥礼从解决递送难题的1.0版本，进化为系统性产出有竞争力的口服多肽创新药的2.0版公司。其参与全球竞争的姿态也正在从平台验证，转向创新管线输出。

　　现在，先发产品OLP-210已进入临床阶段。而奥礼的管线重心正快速向1.1类创新药倾斜，除首发口服GLP-1外，进度排第二的是一款IL-23R自免产品，此外还有OLP-301、OLP-304、OLP-305三款合作创新药产品。

　　总体上，奥礼计划以慢性病为切入点，聚焦代谢与自免两大领域，采用差异化管线推进策略。

　　代谢领域将以合作开发为主。GLP-1双靶、三靶赛道竞争激烈，从零开发分子节奏偏慢。奥礼计划与拥有创新分子的合作伙伴联手，由合作方提供分子，奥礼提供递送平台与技术，共同开发口服产品。这种模式可快速切入代谢赛道，共享市场红利，同时避免分子开发的早期风险。

　　自免领域则是自主开发与合作并行，针对患者人群广、病程长、反复发作的疾病特征，将已验证的单抗/双抗靶点转化为口服多肽。

　　按照规划，2026年内奥礼将有不少于2个创新药管线启动IND-enabling研究，2027年将有不少于2个管线进入临床阶段，并计划在中美或澳洲完成早期验证后，推进与MNC的海外权益合作。

　　公司正在进行的新一轮融资，将优先投向现有创新药管线临床推进与双平台技术迭代。从“1到10”的递送技术跨越，到“10到100”的管线批量爆发，奥礼已经完成一次自我进化，接下来就是以双平台为剑，杀进全球口服多肽深水区。

　　一家平台型Biotech的产业坐标

　　对于拥有技术平台的Biotech而言，一项关键抉择是，定位于做技术授权服务商，还是发展为平台型创新药公司。

　　奥礼的选择是后者。依托AIleadTM 和Macoral®两大核心技术平台，聚焦自免和代谢两大领域不断产出创新药物管线，致力于成为全球领先口服多肽药物研发生物技术公司。

　　首款产品OLP-210定位于轻医美体重管理领域，主打安全性明确、起效平稳、成熟产能充足、成本可控等特点，以司美格鲁肽品牌优势与更高的递送效率参与市场竞争，未来奥礼计划以合作模式推进其商业化。

　　团队将持续把精力聚焦在技术迭代与创新药物管线的产出和推进。目前公司规模约40余人，研发人员占比超八成，未来规划也控保持精简高效的Biotech阵型。

　　内部设立研发与开发两大中心，核心的处方筛选、制剂工艺等know-how环节牢牢握在自有团队手中，临床、实验服务则通过CRO外包，平衡技术壁垒与运营效率。

　　值得注意的是，成立第二年奥礼就自建了超2000平米的研发生产空间，其中包含通过满足国际标准的TUV南德审核的GMP-like洁净车间，可自主完成从处方小试、中试优化到临床一期样品生产的全流程。这也从侧面印证了公司的定位，以产品为最终导向的、专注自免与代谢领域的平台型创新药企业。

　　在技术平台合作开发方面，海外市场是奥礼今年的核心战场，目前已在与多家MNC接触，探讨自免管线的产品组合合作。

　　口服多肽的黄金时代才刚刚拉开帷幕，奥礼生物是中国生物医药创新向深水区迈进的一个缩影。

　　SNAC定义了口服多肽的0到1，而奥礼AIleadTM+Macoral®的下一代多肽口服递送技术，走的是工程师红利下底层技术积累逐步兑现价值的路径。有望推动中国研发团队跻身全球口服递送技术的第一梯队，在口服多肽产业从1到10、从10到100的后半程重取得历史性突破。