创新药三季度报告:全球首创新药取得突破 肿瘤药扎堆“陪跑”的多

  证券时报记者 陈永辉

  近年来,我国医药领域改革持续推进,释放鼓励创新信号,创新药市场环境不断改善,新药研发进入了新的发展阶段。

  截至9月底,人民金融·创新药指数追踪的创新药升至602个,较7月1日基准日增加了80个成分样本,指数二季度累计上涨14.78%,反映出我国创新药研发持续稳步推进。

  但从创新布局来看,我国有超过一半在研创新药的适应症集中在抗肿瘤,绝大部分的创新都是针对国际热门靶点进行的快速跟随,且基于同一靶点的研发同质化程度高,另外,针对新靶点设计的完全创新的新药数量也较少,这是我国创新药研发暴露出的短板。

  过半创新药聚焦抗肿瘤领域

  人民金融·创新药指数的602个成分样本,来自于89家上市药企(包括在国内、香港和美国上市的公司)和210家非上市药企(含科研院所和大学)的创新药。其中,89家上市药企贡献了325个,210家非上市药企贡献了277个。

  在成分样本中,1类化药有402个,占比66.78%,说明小分子药物是创新药企研发的重点。近年来,以新药为主业的生物初创企业崛起,大分子生物药IND批量涌现,目前有196个生物创新药入选创新药指数成分样本,占比32.56%。Frost& Sullivan 预计国内生物药将成为医药行业最具前景的投资机会,2016-2021年生物药将保持16.4%的年复合增长率。

  与化学药和生物药对比,中药新药研发略显不足,入选成分样本的中药仅有4个,几乎可以忽略。背后的原因是,近年来特别是2015年后,由于中药创新难等原因,中药新药申报和获批临床的数量降至冰点。

  无论是化药还是生物药,抗肿瘤都是我国新药研发的首选领域。在创新药指数的创新药样本中,有324个属于抗肿瘤药物,占比近54%。据估计,由于老龄人口的增长,至少在2050年前,我国肿瘤患者数都将维持增长。而由于绝大部分恶性肿瘤危及生命并且癌症晚期患者生活质量差等因素,抗肿瘤药物的市场接受度和迭代速度明显高于慢性病药物,因此越来越多的公司将目光集中在抗肿瘤领域。

  肿瘤药扎堆研发存风险

  抗肿瘤领域创新药的临床开发面临日益激烈的竞争。从靶点来看,医药企业在同一靶点上的研发竞争越来越激烈,基于同一靶点的创新药研发同质化程度也越来越高。

  竞争最激烈的当属PD-1/L1赛道。上半年PD-1继续大放异彩,据估计四大国产PD-1单抗销售总额可能达到了近40亿元,与此同时,康方生物/中国生物制药、誉衡药业、嘉和生物等第二梯队的PD-1也迎来了上市热潮。而在第一、第二梯队之外,据统计,在全国范围之内,宣称有PD-1/L1产品的企业超过100家。

  除了PD-1/PD-L1外,EGFR抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER2抑制剂、VEGFR抑制剂等品种也是药企扎堆研发的抗肿瘤药物,这些靶点已有药物上市。一些新靶点也开始出现一定程度的扎堆现象,如CD47、OX40等,可以预见,随着时间推移,此类靶点未来还会涌现出更多的申报药物。

  上个月,天境生物与艾伯维就公司在研CD47单抗TJC4的开发和商业化达成全球战略合作,总额19.4亿美元的首付款和里程碑式付款,再加上不少于10亿美元的潜在合作,这笔交易潜在价值可达30亿美元,刷新中国创新药企产品权益转让纪录。除了天境生物外,还有恒瑞医药、宜明昂科、长春高新、康方生物、信达生物等多家企业布局了CD47靶点。而在全球范围内,据统计,已有20多款针对CD47或其配体的药物进入了临床阶段。

  OX40是肿瘤免疫治疗新靶点,目前全球已经有十余款OX40抗体迈入了临床阶段。在我国,已有恒瑞医药、信达生物、丽珠集团、科望生物、祐和医药等企业率先布局了OX40赛道,从进度来看,仅信达生物的OX40单抗进入了1期临床,其余尚处于临床准备阶段。

  拥挤的赛道意味着艰难的竞争,如果不能进入最先研发成功的前三名抢占市场,除非企业的营销能力非常强,否则扎堆重复做同一种“创新药”的企业最后很可能会落得个“陪跑”的下场。因此,在肿瘤药研发同质化竞争越来越激烈的大环境下,如何进行“差异化”竞争是研发企业要面对的问题。

  此外,除了竞争的风险,药物的研发和审批进度也有低于预期的风险。近年来,新药迭代速度变快、研发进程缩短,即使研发成功获批上市了,也有很快被市场淘汰的风险。因此,国内做抗肿瘤药物研发的企业应对此保持警醒。

  七成企业仅有一个创新药

  我国创新药研发呈现出马太效应,头部企业往往拥有多个或一批创新药品种。

  以数量计,创新药第一梯队有5家企业,分别是恒瑞医药、中国生物制药、东阳光、石药集团和复星医药,这5家企业均有10个以上创新药;第二梯队包括信达生物、科伦药业、君实生物、贝达药业等18家企业(含科研院所和大学),均有5个以上创新药。第一和第二梯队企业分别拥有100和107个创新药,合计占到创新药总数的34%。

  恒瑞医药有31个创新药被纳入指数,也是唯一一家创新药得分超过1000的公司,无论是创新药数量还是得分均遥遥领先。恒瑞医药作为国内快速跟随的代表,紧随国际前沿热门靶点,且进度保持居于前列,其EZH2、CD47、c-Met等靶点药物国内最早进入临床,有望成为“中国新”;在近年兴起的双抗领域,恒瑞医药的PD-L1/TGFβ双抗SHR-1701注射液也走在最前的位置。

  第一梯队的其余药企中,中国生物制药、东阳光、复星医药布局以化药为主,生物药布局较少,中国生物制药和复星医药过半创新药均属于抗肿瘤领域,也布局抗感染和消化系统药物;东阳光的创新药布局较分散,以抗感染药物和呼吸系统药物为主。与恒瑞医药类似,石药集团化药、生物药布局趋于全面,且生物药赛道布局超前,既有全新靶点的单抗药物,又有热门的双抗和抗体偶联药物。

  与第一梯队偏向于全面的布局不同,第二梯队的创新药公司规模更小,布局多专注于特定领域。

  比如,科济生物聚焦于CAR-T细胞等肿瘤免疫治疗药物,在其5个创新药中有4个是CAR-T细胞药物;君实生物专注于创新单克隆抗体药物研发,共有7个单抗类药物入选“人民金融·创新药指数”成分样本;贝达药业聚焦肿瘤领域,其入选“人民金融·创新药指数”成分样本的7个品种,均为小分子抗肿瘤药物;广生堂专注于肝病治疗药物的研发,在其入选“人民金融·创新药指数”成分样本的5个创新药中,有3个是治愈乙肝“登峰计划”药物,另1个是治疗非酒精性脂肪性肝炎药物。

  总体上,第二梯队的企业情况各不相同,但趋势是越来越多的企业加入到抗肿瘤药、抗体药的布局当中来。如贝达药业在扎根小分子靶向药物的同时,正在拓展大分子药物研发,今年6月份公司投资引进了PD-1和CTLA-4两个单抗项目。

  另一方面,创新能力较弱的企业占据了绝大多数,在创新药样本的299家企业中,有69%的企业仅有1个创新药,这当中大部分是实力较弱的创新药企业,但也不乏老牌上市药企,如片仔癀、华兰生物、华北制药、贵州百灵、白云山等。

  值得关切的是,未来,医药制造企业的竞争是创新药的竞争,并且,好的独家品种才有可能在竞争中胜出,仍在坚守仿制药的上市公司前景堪忧。在当前我国创新药研发同质化严重的背景下,创新药数量较少的公司,既面临着研发是否成功的风险,也面临着上市后市场竞争激烈的风险。

  多家公司布局全球首创药物

  当前我国自主新药已经开始进入加速成长期,但绝大部分的创新都是针对国际热门靶点进行的快速跟随。这种模式的特点是研发的靶点已经经过国外临床一定的验证,有的甚至已有成功上市的药物,因此研发成功率较高,风险较低。缺点是此类研发容易扎堆,而一旦低成本、低价格的后来者上市后,如果跟随者没有显著的疗效优势,市场地位会岌岌可危。

  但在全球首创药物方面,中国药企依然没有太多建树,创新成色还有待提升。在“人民金融·创新药指数”追踪的602个创新药中,绝大部分属于快速跟随的药物,针对新靶点设计的完全创新的新药数量较少。

  亿帆医药是走在前列的公司,其控股子公司Evive Biotech的F-652属于全球首创药,正在开展临床的适应症有5个,目前已完成移植物抗宿主病的 IIa 临床试验和急性酒精肝炎的 IIa 临床试验。最近,Evive Biotech的CEO表示,该公司计划明年在香港、纽约或上海进行IPO,目前正按计划向美国监管部门提交生物药品新药注册申请,有望成为首家获批在美国市场销售生物创新药的中国企业。

  复星医药的ORIN1001片正在开展针对晚期实体瘤的1期临床试验。ORIN1001片为具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创(First-in-Class)小分子药物。去年,ORIN1001片获美国FDA授予治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌(包括三阴乳腺癌)的快速通道资格。

  众生药业的ZSP1601片是国内首个获批临床的用于NASH治疗的小分子化学创新药物,作用机制新颖,被业内看做是具备成为First-In-Class的药物品种。ZSP1601片目前处于Ib/IIa期临床试验,该品种在临床前研究中表现出了显著的抗炎及抗肝纤维化作用,尤其在抗肝纤维化方面的强效作用表现出色。

  福瑞他恩是开拓药业自主研发的潜在first-in-class创新药物,该药是全球首创外用雄激素受体拮抗剂,正在中国和美国同时开展用于治疗雄激素性脱发的I和II期临床试验。8月份,开拓药业称,福瑞他恩美国Ib期临床试验已经结束,所有受试者成功出组,正在进行数据分析、清理和总结,初步验证了多次外用给药具有良好的安全性和耐受性。

  CAR-T治疗目前主要由中美两国引领发展,我国有少数企业在布局CAR-T品种上赢得了先机。如传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂是全球首款作用于BCMA靶点的CAR-T产品,目前正在中美两地开展2期临床试验。据传奇生物招股书显示,该药将于今年年底前在美国提交上市申请,并于2021年在中国提交上市申请。

  10月5日,佐力药业的参股公司科济生物宣布,其CT041被美国FDA授予“孤儿药”称号,用于治疗胃腺癌和食管胃结合部腺癌。CT041为科济生物全球首创的CLDN18.2 CAR-T细胞药物,用于治疗CLDN18.2阳性实体肿瘤患者。CLDN18.2是一种胃特异性膜蛋白,被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。今年5月,CT041在美国获批临床;今年8月,该产品首次在中国获批临床。

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